Раковая клетка

Nature Communications, том 14, номер статьи: 4557 (2023) Цитировать эту статью

1105 Доступов

13 Альтметрика

Подробности о метриках

Глиобластома (ГБМ) остается самой летальной злокачественной опухолью. Гбоксин, ингибитор окислительного фосфорилирования, специфически сдерживает рост GBM, ингибируя активность комплекса F0F1 АТФазы V. Однако его анти-GBM-эффект серьезно ограничен плохим кровообращением, гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) и неспецифическими тканями GBM. поглощение клетками, что приводит к недостаточному накоплению Gboxin в местах GBM, что ограничивает его дальнейшее клиническое применение. Здесь мы представляем биомиметическую наномедицину (HM-NPs@G) путем покрытия гибридной мембраны раковых клеток и митохондрий (HM) на поверхности наночастиц, загруженных Gboxin. Дополнительный элемент дизайна использует полимер, чувствительный к активным формам кислорода, для облегчения высвобождения Gboxin на месте. Камуфлирование HM наделяет HM-NPs@G уникальными свойствами, включая хорошую биосовместимость, улучшенный фармакокинетический профиль, эффективную проницаемость ГЭБ и гомотипическое нацеливание на двойные опухолевые клетки и митохондрии. Результаты показывают, что HM-NPs@G достигают улучшения кровообращения (4,90 часа против 0,47 часа свободного Gboxin) и накопления опухоли (7,73% ID/г против 1,06% ID/г, показанного свободным Gboxin). Также отмечено эффективное ингибирование опухоли в ортотопических ксенотрансплантатах стволовых клеток U87MG GBM и полученных от пациента X01 GBM у самок мышей с увеличенным временем выживания и незначительными побочными эффектами. Мы считаем, что биомиметический нанопрепарат Gboxin представляет собой многообещающее лечение опухолей головного мозга с клиническим потенциалом.

Мультиформная глиобластома (ГБМ) является самой трудноизлечимой опухолью головного мозга и представляет собой сложную задачу для эффективной терапии1,2. В настоящее время стандартом клинической помощи при ГБМ является хирургическая резекция с последующим лечением препаратом первой линии ГБМ темозоломидом (ТМЗ) в сочетании с лучевой терапией3. Однако пятилетняя медианная выживаемость пациентов с ГБМ составляет менее 15 месяцев и существенно не улучшилась за последнее десятилетие, что подчеркивает необходимость в новых терапевтических вариантах4,5. Гбоксин является хорошо известным ингибитором окислительного фосфорилирования (OXPHOS), главным образом ингибируя активность F0F1 АТФазного комплекса V в митохондриальных органеллах и тем самым вызывая возможную гибель опухолевых клеток GBM6. Примечательно, что Gboxin специфически подавляет пролиферацию первичных клеток GBM с чрезвычайно низкой полумаксимальной ингибирующей концентрацией (IC50) 150 нМ, что примерно в 1000 раз ниже, чем у TMZ (14-250 мкМ). Однако, поскольку гбоксин гидрофобен и нестабильен, он быстро выводится из организма и имеет чрезвычайно короткий период полувыведения — менее 5 минут. Этот фактор вместе с плохой проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и неспецифической интернализацией помешал успешной клинической трансляции Гбоксина, несмотря на его высокую противораковую эффективность6,7,8. Таким образом, исследование интеллектуальных систем доставки, которые транспортируют Гбоксин через ГЭБ и нацелены на опухолевые клетки/органеллы, может помочь реализовать его терапевтический потенциал при лечении ГБМ.

В последние годы биомиметическая стратегия, основанная на естественных клеточных мембранах, использовалась для функционализации наночастиц для адресной доставки терапевтических агентов. Мембраны могут происходить из различных типов клеток, включая тромбоциты9,10,11, эритроциты (RBC)12,13,14, лейкоциты15,16,17, раковые клетки18,19, стволовые клетки20, а также субклеточные органеллы21. . Наночастицы, замаскированные мембраной, наследуют как уникальные физико-химические характеристики синтетических материалов, так и биологические особенности исходных клеток22,23,24. Например, мы и другие продемонстрировали, что маскировка мембраны эритроцитов значительно продлевает время циркуляции плазмы, избегая индукции иммуногенности25,26,27. Было обнаружено, что мембраны раковых клеток способствуют гомотипическому связыванию в результате взаимодействий на клеточной поверхности, опосредованных множеством молекул, включая антиген Томсена-Фриденрайха (TF) и E-кадгерин, которые повышают активное нацеливание наночастиц28,29. Важно отметить, что в нашем недавнем отчете было обнаружено, что наночастицы, замаскированные мембраной раковых клеток GBM (CCM), обладают превосходной проницаемостью ГЭБ, опосредованной понижающей регуляцией белков плотного соединения, включая Zonula occludens-1 (ZO-1), Claudin-5 и Occludin, тем самым уменьшая герметичность. эндотелиальных клеток30. Кроме того, мембраны, полученные из субклеточных органелл (митохондрий, эндоплазматического ретикулума и т. д.), обеспечивают ускользание от иммунного ответа и могут быть адаптированы для содержания специфических субклеточных гомотипических белков-мишеней. Слияние целевой клетки и субклеточной мембраны в качестве гибрида для украшения наночастиц может обеспечить эффект совместного нацеливания «два зайца, один выстрел», когда гибридные биомиметические наночастицы сначала специфически поглощаются целевой клеткой, а затем нацеливаются на субклеточные органеллы. Однако о такой гибридной стратегии точного совместного нацеливания, управляемой мембраной, еще не сообщалось.